关于停药的讨论,伊玛替尼能否治愈cml?

关于停药的讨论,伊玛替尼能否治愈cml?

关于停药的讨论,伊玛替尼能否治愈cml?(转自格莱德费希博客)
摘要:伊玛替尼停药试验(STIM试验)招募了100名患者(停药前均已取得融合基因持续转阴2年或更长时间),其中51名患者之前用过干扰素后用伊玛替
尼,另49名患者只用过伊玛替尼。69名患者经过至少12个月的随访,42名(61%)患者重新出现bcr-abl融合基因表达,剩余39%的患者仍然维
持CMR(融合基因阴性)。停药后复发速度为每个月疾病负荷升高约1个log(10倍)。除了一名患者,其他患者的复发都发生在停药后7个月内。所有复发
患者在重新服用格列卫后都反应良好。复发相关的因素包括:女性、伊玛替尼服用时间较短、初诊时较高的Sokal风险系数。之前是否用过干扰素并不是影响因
素。

停用伊玛替尼后仍能维持CMR的这部分患者是否真的被治愈了?Deininger医生认为,“治愈”应被定义为这些患者cml再次临床发病的几率与普通大
众类似,而并非指cml细胞被完全清除,因为后者是无法衡量的。注意,有些患者移植后20多年仍有复发,所以,重要的一点是,我们需用相当长时间来观察患
者是否能够保持长期停药不复发,那时候才能下结论伊玛替尼能否“治愈”。

如何解释复发多发生在停药后7个月内,而7个月以后复发率大为下降呢?
Deininger医生提出了一个“门槛”理论,即疾病细胞得达到一个门槛水平才能引起疾病复发,如果cml细胞被压制在这个水平线之下,那么疾病可能不
会复发,某些免疫机制就可以控制住这些细胞,或者疾病细胞偶然情况下就消失了。

根据STIM试验的研究人员估计,大约10%的cml患者有资格参加伊玛替尼停药试验,这部分人中又有40%可能获得持续的CMR,也就是说cml患者中
约有4%的人可能被伊玛替尼“治愈”。关键问题在于,更加强劲的激酶抑制剂如尼罗替尼和达沙替尼是否能够大大提高这部分人的比率?根据这个“门槛”理论,
更为强劲的激酶抑制剂也许能使更多患者的疾病细胞到达“门槛”水平线以下。不过,另一种可能的情况是,残留的疾病细胞与常见的cml原始细胞性质不一样,
可能对更为强劲的激酶抑制剂不能产生反应,在这种情况下,伊玛替尼停药的无复发率可能与尼罗替尼或达沙替尼的停药无复发率相当。

理论上讲,这些研究结果表明,如果严密监测的话,停用伊玛替尼可能是安全的。但从实际来讲,Deininger医生指出,人们需要慎重起见,因为STIM
试验的数据只是初步的,我们仍需更长时间的随访数据才能在临床实践中作出相应的变化。主要担心的问题在于,患者在体内所有cml细胞清除之前就停药的话,
可能导致cml干细胞重新在bcr-abl激酶活动下产生基因的不稳定性而导致最终的疾病进展。因此,希望停药的患者应当加入临床试验,如果患者坚持停
药,那么必须使用高质量的PCR技术来进行严密的监测。
      
作者:Michael Deininger医生,来自美国犹他大学Huntsman Cancer Institute
来源:Nature Reviews In Clinical Oncology 2011.2.

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2011.02.09- 过年

过年了,祝大家新年快乐!
上一次做血常规还是1月22日,白细胞4.68*10^9/L,红细胞4.54*10^12/L,血小板120*10^9/L,血红蛋白140g/L,中性粒细胞绝对值2.3*10^9/L,中性粒细胞比率49.2%↓。
其实从12月开始,血小板和白细胞都相继恢复到正常值了,感谢自己的身体,感谢一切……
真希望,就这样,直到老去。
不能和自己喜欢的人在一起,不能赚很多钱孝敬父母长辈,这是这辈子最大的遗憾。

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2010.11.27- 恢复药量与善心

本周四,也就是25日,去南昌检查血常规。在服用了14天veenat三粒每天药量的后,重新做检查看看。
白细胞3.9*10^9/L,红细胞4.54*10^12/L,血小板123*10^9/L,血红蛋白134g/L,中性粒细胞绝对值1.7*10^9/L,中性粒细胞比率45.5%幼稚细胞百分比0。
总体来看,比上次报告中白细胞和血小板都有所上升,但是看起来中性粒细胞偏低,看来还处于易感染阶段。没有幼稚细胞,真好。今天开始正式恢复每天四粒正常量。
那天的南大一附院,在我前面,是一对中年农村夫妇,当我看到妇人步履蹒跚的样子,还有那那张薄薄的骨穿报告单上简单的几个字“已经进入急变期”之时,我的心猛然一紧,心中闪现的,是痛苦与伤感!或者说,那是害怕!他们即将面对的——是残酷的化疗、是高昂的药费、或许,是生命的终了!我害怕任何生命的陨落,我随即与他们沟通,告诉了他们我所知的购买仿制药的渠道,所应当注意的东西,还留下了自己的电话!
今天早上还去给一个再生障碍性贫血的病友家属送去了自己买的一包柿子叶粉,不能做的更多,只希望早日康复。

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2010.11.15-减药

拖到今天才来写日志,是因为博客系统出了点问题,就没登录上。
11月7日 白细胞3.6*10^9/L,红细胞4.09*10^12/L,血小板97*10^9/L,血红蛋白127g/L,中性粒细胞绝对值1.9*10^9/L,中性粒细胞比率50.6%。
11月11日
白细胞3*10^9/L,红细胞4.3*10^12/L,血小板76*10^9/L,血红蛋白128g/L,嗜碱细胞百分比2%,淋巴细胞百分比44%
总体看基本上从11月5号以后血象开始偏低,11号是刚好服用甲磺酸伊马替尼(veenat)一个月的日子,去一附院找刘茂发医师看了一下,咨询是否减药的事宜,他说可以减药两个星期看情况。当天中午开始减药为每天三粒。
中药继续吃,之前几天还是有很大火气,看来单纯补血的中药是不太适合我,感觉体力下降好快。11月8号吃的中药略微有改动,和之前一样有凉血治虚证的药物。这服药服用4天后体力恢复,5天后口腔溃疡慢慢消退。感觉稍好。
从11号到今天15号都没有继续做血常规,准备周四去省中医院开中药。
接下来还要准备药物替换了,必须购买甲磺酸伊马替尼(格列卫)了,唉,2.4万元一盒。唉。。。。

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2010.11.3-警惕血象过低

今天去南昌开会,顺便在省中医院做了血常规,情况有些低了。
白细胞3.45*10^9/L,红细胞4.13*10^12/L,血小板91*10^9/L,血红蛋白127g/L,嗜碱细胞绝对值0*10^9/L,嗜碱细胞百分比0.1%,中性粒细胞绝对值2.31*10^9/L,中性粒细胞比率66,7%。
目前白细胞和血小板均低于正常值,要考虑减量了。预计在下一次做血常规的时间那时来做。当然,这还要继续观察。

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2010.11.1-又有些紧张

昨天去向塘做了血常规,目前情况都在正常范围,白细胞5.0*10^9/L,红细胞3.88*10^12/L,血红蛋白120g/L,血小板154*10^9/L,淋巴细胞1.7*10^9/L,中性粒细胞2.8*10^9/L。
照这样的数值看,白细胞比28日略有回升,这是好现象,但是目前血小板比上次降了许多,按照这个速度,本周四,也就是4号,血小板会降到100以内。那时候就要警惕了,毕竟出血是很郁闷的事情了。
从这么些天来身体都是好转的,副作用也很明显,就是掉头发。我想,过不久,我就会变成秃头了^_^。做和尚的日子不远了。

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CML疗效评估和NCCN最新指南

(一)分子学疗效释疑    
       
定量PCR检测融合基因的表达水平是以BCR-ABL/ABL或者BCR-ABL/BCR的%来表示,其结果是一个绝对值。该值受不同实验方案及操作的影
响,因而在不同实验室获得的绝对值不直接进行比较(除非是已经通过质控而标准化实验方案的两个实验室)。目前,主要分子学缓解有2种定义:    
(1)在IRIS研究中,主要分子学缓解定义为'BCR-ABL/BCR水平'较'治疗前中位水平'相比下降≥3个对数级,'治疗前中位水平'通过测定30个患者治疗前BCR-ABL/BCR水平来计算得到。    
(2)在其他研究中,主要分子学缓解定义为BCR-ABL/ABL的值<0.05%,该值的确定是基于一项对IFN-α治疗患者的研究:获得持续的稳定的CCR的患者的BCR-ABL/ABL中位水平是0.05%。    
        因而,大家帖子里说自己的"融合基因定量检测结果为0.095%表示bcr-abl融合基因已下降到检测基准的千分之一以下"这种判断有误。    
       

首先要确定该实验室的融合基因定量检测结果为0.095%是什么数值,比如BCR-ABL/ABL%或者BCR-ABL/BCR%还是与治疗前基线值的比
值。而且由于国内PCR的检测并未与国外进行标准化,因此绝对值用于判断遗传学缓解并没有确切的参考价值。    
       
引用Jorge
Cortes等(Texas大学M.D. Anderson癌症中心白血病科)在2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)上的文献报告结果举例说明:"我
们采用'3个对数级的下降'来评价分子学反应。我们用所有患者的BCR-ABL/ABL的中位数作为基线(39.44%),因此,若BCR-ABL
/ABL绝对值达到0.039% 就认为达到'3个对数级的下降'。这一结果与把BCR-ABL/ABL<0.05%作为主要分子学缓解标准近乎一
致。"    
        所以,大家要理解所谓'3个对数级的下降'不是PCR的检测绝对比值,而是将此比值与基线水平进行比较得到的数值再取常用对数。    
        由于PCR存在着实验技术和内部质控的误差,目前NCCN指南中仍推荐以可靠的FISH实验来评估疗效,即Ph+  细胞%,并且指南指出,除非患者已在细胞遗传学检测中达到'ph阴性',否则没有必要进行更敏感的PCR检测。    
    (二)细胞遗传学疗效释疑    
       

国内目前对染色体的检测大多采用"染色体核型分析"(对中期分佳节又重阳裂相细胞经过处理后进行显微照相)而非国际上采用的FISH实验,因此大家说自己已经"染色
体转阴"并非表示NCCN指南所说的'ph阴性',FISH比染色体核型分析技术灵敏得多。所以,"染色体转阴"并不表示已经达到完全细胞遗传学缓
解 (CCR)。    
        细胞遗传学缓解的标准如下(FISH检测):    
(1)完全细胞遗传学缓解 (CCR):没有ph 阳性细胞    
(2)部分细胞遗传学缓解(PCR) :存在 1%-34% Ph+ 细胞    
(3)微小细胞遗传学缓解 (MCR) :存在 35%-90% Ph+ 细胞    
(4)主要细胞遗传学缓解=完全细胞遗传学缓解+部分细胞遗传学缓解    
    (三)缓解水平与预后的关系(IRIS试验的分析数据很多,大家慢慢学习)    
        治疗12个月获得 CCR 的患者:97%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗12个月获得分子学缓解(≥3个对数级下降)的患者:100%在60个月内未进展至加速期/急变期,97%在54个月内无疾病进展('疾病进展'包括'进展至加速期/急变期'与其他'疾病进展');    
        治疗12个月未获得 CCR 的患者:88%在60个月内未进展至加速期/急变期,72%在54个月内无疾病进展;    
治疗12个月未获得主要细胞遗传学缓解(>35% Ph+)的患者:81%在60个月内未进展至加速期/急变期,36%后来达到CCR,其中27%在治疗18个月达到CCR;    
        治疗18个月未获得 CCR 的患者:87%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗18个月未获得主要细胞遗传学缓解的患者:83%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗18个月得部分细胞遗传学缓解(PCR)的患者:90%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗24个月未获得主要细胞遗传学缓解的患者:82%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗24个月获得CCR的患者:99%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
        治疗24个月获得部分细胞遗传学缓解(PCR)的患者:93%在60个月内未进展至加速期/急变期;    
   

格列卫一线治疗慢性期CML疗效(一线是指新诊断患者,既往未用过其他治疗方式):83%在60个月内无疾病进展;93%在60个月内未进展至加速期/急
变期('进展'包括:进展到加速/急变期、失去主要细胞遗传学缓解、失去完全血液学缓解、CML无关死亡)。    
       
最后,目前逐渐发现,随着治疗时间的延长,越来越多的患者发生新的突变从而对格列卫耐药,NCCN推荐的耐药的处理是增加格列卫剂量到800mg/d,如
无效:服用新药AMN107(诺华)或者Dasatinib(百时美-施贵宝)或者接受造血干细胞移植。    
     (四)耐药定义为:    
(1)3个月未达到血液学缓解或血液学复发-不推荐增加格列卫剂量,选择新药或移植;    
(2)6个月未达到CCR-对达到达到部分或微小细胞遗传学缓解的推荐增加格列卫剂量,对未达到细胞遗传学缓解或细胞遗传学复发的推荐增加格列卫剂量或服用新药或移植;    
(3)12个月达到部分细胞遗传学缓解的推荐增加格列卫剂量或维持原剂量,仅有微小细胞遗传学缓解或无缓解或细胞遗传学复发的推荐新药或移植;    
(4)18个月未达到CCR-推荐增加格列卫剂量或服用新药或移植;    
(5)任何时间进展到加速期-推荐先采用新药治疗后再移植;    
(6)任何时间进展到急变期-推荐先采用新药治疗后再移植或先采用所有形式的化疗后再移植。(一旦急变或加速都必须移植,无论药物的初期缓解情况多么好都不持久)    
(五)最后说明国内检测情况(国内做各项检测的医院很多,这里仅说明检测技术标准化的):    
定量PCR中心:北京人民医院和上海瑞金医院血液科;    
FISH中心:上海市第一人民医院血液科(瑞金不做FISH);    
移植中心:北京人民医院、道陪医院,上海第二军医大学附属长海医院、浙江大学附属第一医院、广东南方血液中心、苏州大学附属第一医院、天津血液病研究所。    

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肿瘤学临床实践指南—2008年第三版之慢性髓细胞性白血病



美国国家癌症综合治疗联盟(简称NCCN)在新近出版的《肿瘤学临床实践指南—2008年第三版之慢性髓细胞性白血病》中发布了最新的慢性髓细胞性白血病(CML)的治疗方案,有些细节具有革莫道不消魂命性的。现整理如下,供病友们参考:

A、 CML的初始治疗:

对于新确诊Ph阳性或者BCR-ABL阳性的CML患者,NCCN给出三个治疗方案:

第一,移植。NCCN认为,CML患者确诊的第一年内,如果有亲属或者非血缘异基因的配型,那么移植还是治疗CML的首选治疗方案。亲属或者非血缘移植的指征和结果有赖于患者年龄、供者类型和所在移植中心。非清髓移植目前尚在研究阶段,仅在临床试验中进行。

半相合的配型NCCN不建议移植。

移植前,不建议使用羟基脲和干扰素。

第二,伊马替尼。确诊后立刻采用此方案者,可尽快获得细胞遗传学和分子学缓解。CML的伊马替尼初始治疗的剂量是400mg或者更大(有数据显示更大剂量的伊马替尼可以提高疗效,但尚未在随机试验中得到证实。

第三,参加新药的临床实验。新确诊的患者参加诸如尼洛替尼、达沙替尼和波舒替尼等新药的临床实验大多有优异的生存获益。

对于采取上述第二和第三方案治疗的患者,应在治疗3个月后,进行外周血或者骨髓的FISH+定量PCR作为基线检测。

对于采取上述第二和第三方案中极少数不能耐受伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和波舒替尼者,可以考虑干扰素治疗。

B、 CML的3个月后续治疗

初始治疗3个月的疾病评价后,可得到血液学缓解和未达血液学缓解或血液学复发。

一、血液学缓解,可以继续同等剂量的伊马替尼治疗。治疗6个月时再做疾病评价,包括骨髓细胞学、遗传学、定量PCR。 

 二、未达血液学缓解或血液学复发,可以采取达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼或者造血干细胞移植(全相合的配型)。半相合的配型NCCN不建议移植。

    C、CML的6个月后续治疗

    累计伊马替尼治疗6个月时的疾病评价后,可得到3个结果:

    一、完全细胞遗传学缓解,可以继续同等剂量的伊马替尼治疗。

    二、部分或微小细胞遗传学、血液学缓解(参见细胞遗传学、血液学缓解标准),继续同等剂量伊马替尼治疗,或视耐受情况增至最大剂量600~800mg。这样治疗6个月后(累计治疗12个月)疾病评价。

    三、未达细胞遗传学缓解或细胞遗传学复发,采取尼洛替尼、达沙替尼和波舒替尼的治疗,或视耐受情况将伊马替尼剂量增至600~800mg,或全相合的造血干细胞移植。这样治疗6个月后(累计治疗12个月)疾病评价。

    D、CML的12个月后续治疗

    经过上述治疗,累计时间12个月时疾病评价,包括骨髓细胞遗传学分析,可能得出3个结果:

    一、完全细胞遗传学缓解,继续同等剂量的伊马替尼治疗。

    二、部分细胞遗传学缓解,继续同等剂量的伊马替尼治疗,或视耐受情况将伊马替尼剂量增至600~800mg。这样治疗6个月后(累计治疗18个月)疾病评价。

    三、微小或未达细胞遗传学缓解,或细胞遗传学复发,视耐受情况将伊马替尼剂量增至600~800mg,或达沙替尼,或尼洛替尼,或波舒替尼,或全相合的造血干细胞移植。

    经过上述治疗6个月后(累计治疗18个月)进行疾病评价。

    E、后续治疗之移植

    NCCN指出的移植是配型全相合的亲属或非血缘异基因的清髓性造血干细胞移植。非清髓和半相合尚在研究阶段,仅在临床试验中进行,请病友们慎重而行。

    移植后的结果有两个:

    一、细胞遗传学缓解,每3个月做1次外周血的PCR监测,共2年。之后每6个月1
次,共3年。如果PCR为阳性,进行骨髓细胞遗传学检查,阳性的根据下面“未缓解或复发”的建议进行治疗;而骨髓细胞遗传学和外周血PCR阴性的可以继续
每6个月1次,共3年的临床观察。

    二、细胞遗传学未缓解或复发

    1、GVHD(移植物抗宿主病,就是通常所说的排异),可以伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼或者波舒替尼治疗。

    2、无GVHD,停止免疫抑制治疗并监测。

    一是完全细胞遗传学缓解,如果PCR阴性,可以继续观察;如果PCR阳性可以采取伊马替尼,或尼洛替尼,或达沙替尼,或波舒替尼的治疗,或者采取DLI(供体淋巴细胞输注)

    二是未达完全细胞遗传学缓解,可以伊马替尼,或尼洛替尼,或达沙替尼,或波舒替尼,或DLI,IFN(干扰素)治疗。

    F、后续治疗之疾病进展

    一、加速期,可尼洛替尼,或达沙替尼,或波舒替尼的治疗;如有可能可移植。

    二、急变期,CML的急变,可通过骨髓检查、流式细胞学检查、细胞化学检查、细胞遗传学检查。

    如果急变为急性淋巴性白血病,可达沙替尼治疗;如有可能,继以移植或ALL(急性淋巴性白血病诱导化疗。

    如果急变为急性髓性白血病,可达沙替尼治疗;如有可能,继以移植或AML(急性白血病)诱导化疗。

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慢粒格列卫治疗的疗效监测

经常有病友问,服用伊马替尼(格列卫 VEENAT IMATIB)后,应该监测哪些指标?隔多长时间做一次检查?让我们看看NCCN的建议。

首先建议病友们在伊马替尼治疗前,做骨穿,进行细胞遗传学和BCR-ABL(定量融合基因)检查,以便评估治疗后的效果。如果无法获得骨髓标本,可采用荧光原位杂交方法(FISH),利用BCR和ABL基因的双重探针对外周血标本进行检测。

采用伊马替尼治疗的初始3个月,必须每星期坚持血常规检查。

当伊马替尼治疗有效时:
A、每3个月检查1次定量融合基因。
B、在治疗后的6个月和12个月进行骨髓细胞遗传学检查。
C、如果12个月时未达完全细胞遗传学缓解,在18个月是进行骨髓细胞遗传学检查。

当伊马替尼治疗后,达到完全细胞遗传学缓解时:
A、 应当每3个月进行1次定量融合基因检查。
B、 每12-18个月进行1次骨髓细胞遗传学检查,目的是检查克隆的异常程度。

当出现定量融合基因阳性水平升高1个对数级时:
A、 应当在1个月内进行定量融合基因的检查。
B、 如果证实定量融合基因阳性率升高,检查频率应增至每月1次。
C、 进行基因突变检查。目前国内只有北京道培医院和北京人民医院能做这种检查。

在下列情况下,可以考虑做基因突变检查:
一、 CML慢性期:
A、 如果初始治疗效果欠佳(3个月没有达到完全血液学缓解,6个月没有达到微小细胞遗传学缓解或12个月没有达到主要细胞遗传学缓解)。
B、 出现如下治疗失败的表现:1、血液学复发;2、骨髓细胞遗传学复发;3、融合基因阳性率比例曾现1个对数级升高。
基因突变检查可以获得伊马替尼治疗是否继续有效或者耐药。

二、 CML加速期和急变期:
基因突变检查可以获得伊马替尼治疗是否继续有效或者耐药,并为后续治疗提供必要的信息。

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2010.10.28-跟进

今天去省中医院做了血常规,顺带开了中药。
这次血常规指标如下:
白细胞4.15*10^9/L,红细胞4.25*10^12/L,血红蛋白129g/L,血小板数目204*10^9/L,中性粒细胞数目2.8*10^9/L,嗜碱细胞绝对值0.06
*10^9/L
鉴于白细胞接近最低值,考虑中药为补脾生血的中药,并且开始吃螺旋藻。

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